Её обручили с Петром 29 июня 1744 г. Вначале их отношения выглядели многообещающе. Он — урождённый Карл Петер Ульрих Голштейн-Готторпский, и его родным языком был немецкий — как и у неё, принцессы Софии Фредерики Августы Ангальт-Цербстской. Наследник русской короны по-прежнему чувствовал себя голштинцем в окружении иноземцев, и в невесте видел родственного человека — не только в переносном смысле, но и в буквальном: Екатерина приходилась ему троюродной сестрой.
Первая встреча оставила у обоих хорошее впечатление друг о друге. «В течение первых десяти дней он был очень занят мною… (…), — вспоминала она, — я молчала и слушала, чем снискала его доверие; помню, он мне сказал, между прочим, что ему больше всего нравится во мне то, что я его троюродная сестра и что в качестве родственника он может говорить со мною по душе». Пётр тоже понравился Екатерине. Сперва она даже подумала, что он полюбил её, и «всё содействовало тому, чтобы мне надеяться на счастливое будущее».
Свадьба предстояла только через год, но уже задолго до неё Екатерина поняла, что не о таком супруге она мечтала, когда покинула родину. Оказалось, интерес жениха к ней — лишь родственно-дружеский, а не романтический. Ребяческий характер Петра проявлялся в его бестактности. Он, к примеру, запросто и неоднократно признавался невесте в своих симпатиях к другим девушкам — то в одну фрейлину влюбится, то в другую. Уязвлённое самолюбие принцессы не позволило разгореться в её душе пламени любви к жениху: «Не могу сказать, чтобы он мне нравился или не нравился… (…). Ему было тогда шестнадцать лет, он был довольно красив до оспы, но очень мал и совсем ребёнок… Никогда мы не говорили между собою на языке любви: не мне было начинать этот разговор… что же его касается, то он и не помышлял об этом».
Прояви Пётр искренний интерес к Екатерине — скорее всего, между ними случился бы подлинный роман — психологически она была к этому готова. Позднее она сама об этом говорила так: «Я очень любила бы своего нового супруга, если бы только он захотел или мог быть любезным». Но воля к правде и страх стать несчастной в браке не позволили ей полюбить Петра.
Тем не менее невеста, самолюбие которой ужасно страдало, всё терпела — ведь её мать так много вложила средств в этот союз, и рано или поздно ей суждено было стать императрицей. 21 августа 1745 г. они обвенчались. К тому времени ещё один удар по отношениям новобрачных нанесла оспа, обезобразившая лицо Петра («он стал ужасен», — писала Екатерина). Но, что хуже, болезнь, судя по всему, сказалась на его половой системе. Утром после брачной ночи Екатерина встретила всё ещё девицей.
О том, что именно мешало паре завести наследников, историки дискутируют — не то Пётр страдал фимозом, не то был просто бесплодным. Так или иначе, его супруга на много лет оказалась под сильным давлением двора и императрицы Елизаветы Петровны — ведь и её винили в том, что она не рожает наследников.
Екатерина II: «Я очень хорошо видела, что великий князь вовсе не любил меня; через две недели после свадьбы он опять признался мне в своей страсти к девице Карр, фрейлине императрицы. Графу Девиеру он сказал, что между этою девушкою и мною не может быть никакого сравнения».
Проблемами в постели несчастья этого брака не ограничились. Петр рос — но его пороки и недостаток воспитания лишь усугублялись. Его страсть к оловянным солдатикам и куклам ворвалась и на супружеское ложе — он играл прямо там же, рядом со спящей женой. По ночам он будил Екатерину, учил её ружейным приёмам и заставлял подолгу стоять «на часах». Жили они в тесном пространстве, под постоянным надзором слуг императрицы, что плохо действовало на нервную систему обоих. Пётр играл на скрипке, пил и курил (а она курительного табака не выносила, зато любила нюхательный, чем раздражала супруга), был груб и жесток к животным и лакеям. Однажды он устроил в её спальне псарню втайне от Елизаветы Петровны, и Екатерине пришлось спать в соседней комнате, «наслаждаясь» запахом собак. На этом фоне не утихали унизительные толки и слухи о неудачах их интимной жизни. Ей было стыдно за мужа. Всё это вгоняло её в депрессивное состояние, в котором она пребывала несколько лет. Позднее Екатерина даже рассказывала, что пыталась покончить с собой, но её вовремя остановила служанка.
Постепенно она возненавидела супруга. Ничто их не объединяло: «…и наш образ мыслей, и наши взгляды были до того различны, что мы никогда ни в чём не были согласны». Со своей стороны, и Пётр всё хуже и хуже к ней относился. Она бесила его — своим высокомерием, своими книгами и тем, что казалась в некоторые моменты мужественнее, чем он, например, на охоте. Наконец, он знал, что у неё с 1751 г. были романы на стороны: сначала Сергей Салтыков, потом Август Понятовский, затем Григорий Орлов. Когда в 1754 г. у Екатерины родился сын Павел, мало кто думал, что ребёнок этот — от Петра. После его рождения Пётр прекратил спать в постели жены. Да и сама она не могла быть уверена в отцовстве. Лишь когда Павел подрос, подозрений стало гораздо меньше — в нём проявились многие черты Петра (потому Екатерина и лишила его материнской любви).
Наставник Петра Якоб фон Штелин с прискорбием писал: «У принца были и другие развлечения и игры с оловянными солдатиками, которых он расставлял и командовал ими… Едва можно было спасти от них утренние и послеобеденные часы».
Екатерине ничего не оставалось, кроме как сносить причуды супруга и дальше, ведь она по-прежнему хотела стать императрицей: «Я видела ясно, что великий князь расстался бы со мной без сожаления. Что касается меня, то, зная его свойства, я ба не пожалела о нём; но к русской короне я не была так равнодушна». В декабре 1761 г. Елизавета Петровна скончалась, и это наконец произошло. За полгода правления Петра его отношения с женой испортились окончательно. Весной 1762 г. она родила внебрачного сына от Григория Орлова, он открыто говорил, что хочет с ней развестись, не признавал Павла своим сыном и наследником престола. Он публично мог назвать её дурой, угрожал ей шпагой, мстил за свои обиды — лишил её права заказывать ювелирные украшения и получать из петергофских садов фрукты.
Но не этим Пётр окончательно себя погубил. Если бы его ненавидела только жена, то никогда бы она не сумела составить против него заговор. Пётр раздражал всех. За несколько месяцев он настроил против себя и армию, и гвардию, и духовенство, и двор. В конце концов у Екатерины остался очень простой выбор — или потонуть вместе с мужем, или участвовать в его свержении. И она без колебаний выбрала второе.