Гефестион родился в столице Македонии Пелле в семье знатного македонянина Аминтора около 356 г. до н. э. Как и другие знатные юноши, он воспитывался при дворе, был одним из «царских пажей», слушал лекции Аристотеля в Миезе.
С юности Гефестион был другом наследника трона Александра. Вместе с ним он отправился в поход на Восток и сражался в рядах конницы гетайров при Иссе.
О ранней карьере Гефестиона есть несколько исторических анекдотов. Александр и Гефестион совершили жертвоприношения на могилах Александра и Патрокла на руинах Трои, а после битвы при Иссе взятая в плен мать Дария III ошибочно приняла Гефестиона за Александра.
Зимой 333 — 332 гг. до н. э. после победы при Иссе македоняне вторглись в Левант и начали подчинять финикийские города. Народ сдавшегося Сидона низложил царя, который поддерживал Дария и попросил Александра назначить им нового правителя. Эту миссию царь Македонии доверил Гефестиону.
В Сидоне македонянин нашел потомка царского рода по имени Абдалоним, который из-за бедности работал садовником. Богатые сидонцы были недовольны назначением такого царя, но Александр утвердил решение своего друга после знакомства с Абдалонимом.
После сидонского эпизода Гефестион руководил перевозкой осадной техники из-под взятого Тира к Газе — новой крепости, которую осаждали македонские завоеватели.
После осады Тира Гефестион стал командиром агемы гипаспистов — элитного отряда македонской пехоты. Одновременно Гефестион стал одним из семи соматофилаков (телохранителей) Александра. Носители этого звания были своеобразным кадровым резервом царя и позже получали назначения на командные посты или должности сатрапов. В битве при Гавгамелах в 331 г. до н. э. Гефестион командовал агемой гипаспистов и был ранен в руку.
Карьера Гефестиона пошла вверх после захвата Вавилонии и суда над командиром гетайров Филотой. Главным обвинителем Филоты на суде был полководец Кратер, который мог продвинуться по службе в случае устранения Филоты и его отца Пармениона. Вторым важным обвинителем был Гефестион. Именно он настоял, чтобы бывшего командира гетайров пытали перед казнью. После казни Филоты Александр разделил командование гетайрами между Гефестионом и Клитом, который раньше командовал агемой, отрядом царских телохранителей в составе конницы гетайров.
Следующие два года македоняне воевали в Бактрии и Согдиане. В источниках нет упоминаний о том, какие решения принимали Клит или Гефестион. Скорее всего, гетайрами командовал сам Александр, а Клит и Гефестион были исполнителями его приказов.
В 328 г. до н. э. Александру пришлось вернуться, чтобы подавить восстание в завоеванной ранее Согдиане. Для этого он разделил армию на 5 отрядов, одним из которых командовал Гефестион. При замирении Согдианы Гефестион впервые самостоятельно командовал крупными силами. В ходе подавления восстания сын Аминтора не совершил ничего выдающегося — его отряд взял несколько маленьких крепостей. Главная слава досталась сопернику Гефестиона Кратеру, который нанес поражение персидскому полководцу Спитамену и массагетам.
В Согдиане Гефестион проявил себя как администратор. После замирения провинции Александр поручил ему руководство заселением согдианских городов и размещением в них гарнизонов.
Весной 327 г. до н. э. македонская армия дошла до Индии. Александр послал Гефестиона и опытного военачальника Пердикку с авангардом в западные области Индостана. Под началом Гефестиона и Пердикки были три отряда македонской пехоты, половина гетайров и восточная конница. Их задачей было подчинить земли на северо-западе полуострова и построить мост через Инд.
Судя по тому, что во время переговоров македонян с индийцами упоминается только Гефестион, командующим авангардом был он. Пердикка был его заместителем как хорошо зарекомендовавший себя боевой командир. Александр доверял этим людям, разделявшим его восточную политику.
По пути Гефестион основал город Оробатида и несколько других поселений. Большинство племен, с которыми встретился македонский авангард, подчинились без боя. Македоняне взяли штурмом только главный город области Певкелаотиды и сделали ее правителем лояльного им царя.
Под руководством Гефестиона был построен корабельный мост через Инд. К месту переправы была доставлена провизия от покорившихся царей, а также прибыли индийские воины, готовые присоединиться к войску.
В битве при Гидаспе в 326 г. до н. э. против царя Пора Гефестион и Пердикка командовали конницей гетайров и были вместе с царем на самом опасном участке боя. После победы царь Македонии двинулся к реке Гидраот.
В Пенджабе было два царя с именем Пор, которые были врагами. Один из них (историк Арриан зовет его «трусом») ранее присягнул на верность Александру. Позже Пор-трус увидел, что Александр сохранил власть за его соперником, и испугался за свое царство.
Пор бежал из своего царства, и Александр отправился за ним в погоню. В ходе этой кампании царь послал Гефестиона с небольшим войском в земли бежавшего Пора. Сын Аминтора должен был передать их другому царю Пору, который стал союзником македонян, а также подчинить независимые племена и передать их под руку новому союзнику.
Гефестион успешно выполнил задание царя, которое включало административную работу и строительство македонского форпоста в подчиненных землях.
В 326 г. до н. э. на Гифасисе македоняне взбунтовались, отказываясь идти дальше. Гефестион сохранил верность царю, который стал еще больше полагаться на своего друга.
Когда армия вернулась к Гидаспу, царь приказал построить флот, который должен был спуститься к дельте Инда. Строительство кораблей оплачивали македонские полководцы, и в их числе Гефестион.
Когда македонская армия шла вдоль Инда, Александр разделил ее на две части, шедшие по разным берегам. Командирами стали два самых доверенных приближенных царя. Гефестион вел свою часть армии и 200 слонов восточным берегом, а Кратер — западным. Александр принял это решение, чтобы разделить двух своих враждующих соратников. Незадолго до этого между Кратером и Гефестионом произошла ссора, в ходе которой полководцы обнажили мечи, прежде чем их разняли.
Когда войска достигли Паталы, Кратер с частью сил отправился на Запад, а Гефестион остался с Александром. Пока Александр с флотом совершал плавание по Инду и выходил в океан, Гефестион в Патале руководил строительством крепости, верфей и гавани.
При возвращении македонян через земли оретаев Гефестион основал еще один город, получивший имя Александрии. После этого сын Аминтора сопровождал царя в тяжелом переходе через пустынный регион Гедросию (юго-восток современного Ирана и Белуджистан).
Армия Александра возвращалась из Индии тремя путями. Легче всего пришлось тем, кто с Кратером шел через Арахосию и Дрангиану. Другая часть с Неархом прошла путь по морю и присоединилась к царю после высадки в Персии. Тяжелее всего пришлось тем, кто шел с Александром через пустыню Гедросии.
Войска шли через безводную пустыню, стараясь каждый раз к вечеру дойти до какого-нибудь мелкого водоема. Пищи не хватало. От голода и жары погибло много женщин и детей, сопровождавших войско. Редкие дожди разливали горные реки, которые выходили из берегов и топили людей, остановившихся на ночлег.
Когда армия немного отдохнула в Кармании, Гефестион привел один из отрядов в Персию через дорогу вдоль побережья. В Сузах Гефестион снова присоединился к Александру.
Весной 324 г. до н. э. в Сузах Александр организовал массовую свадьбу, на которой его полководцы получили жен из персидских семей. Сам царь взял в жены Статиру, дочь Дария, и Парисатиду, дочь предшественника Дария Артаксеркса. Полководцы Селевк, Пердикка и Птолемей, а также начальник канцелярии Эвмен получили в жены дочерей персидских сатрапов. Кратер получил в жены племянницу Дария Амастриду. Женой Гефестиона стала Дрипетида, другая дочь Дария.
В Сузах Александр назначил Гефестиона хилиархом (тысяченачальником), командиром первой гиппархии гетайров. В Сузах царь наградил золотыми венками наиболее отличившихся полководцев, среди которых оказался и Гефестион.
После празднеств в Сузах Гефестион привел часть войск пешим путем в Персию, в то время как Александр повел другую часть морским маршрутом. Осенью 324 г. до н. э. они встретились в Экбатанах.
Здесь полководец заболел лихорадкой. Авторы сочинений об Александре называли причиной хвори пьянство, которому царь и его полководец предались после возвращения. На седьмой день болезни Гефестион нарушил назначенную врачом диету. Лихорадка усилилась, и македонянин умер.
Александр узнал об ухудшении его состояния во время наблюдения состязаний и не успел застать Гефестиона живым. Несколько дней царь провел в глубоком горе. Александр организовал пышные похороны Гефестиона. По приказу царя начали строить гробницу полководца. Деньги на ее возведение жертвовали царь, его соратники, воины и местные жители — всего было собрано 12 тыс. талантов. Гробница должна была насчитывать 6 этажей и достигать 60-метровой высоты. Ее стены украшали сцены охоты, битв людей с кентаврами, золотые статуи львов и быков. На 5-м этаже гробницы должно было быть собрано македонское и трофейное персидское оружие, на вершине — стоять полые статуи сирен, внутри которых во время похорон должны были сидеть певцы. Неизвестно, какую часть грандиозного сооружения успели возвести — после смерти Александра регент царства Пердикка отменил строительство гробницы.
Тысяча гетайров, которой командовал сын Аминтора, стала называться «Гефестионовой», перед ней должны были носить знамя, которое когда-то выбрал ее командир. Подражая Ахиллесу, царь организовал погребальные игры с участием атлетов и музыкантов. Всего собралось больше 3000 участников, которым чуть позже предстояло участвовать и в погребальных играх самого Александра.