В 1660-е гг. лондонцы натерпелись порядочно невзгод: сначала эпидемия бубонной чумы 1665 года, выкосившая примерно четверть населения столицы, а затем — Великий пожар, число жертв которого до сих пор неизвестно. Многие источники, особенно свидетельства современников, утверждают, что погибших в пожаре можно было пересчитать по пальцам одной руки, максимум — двух. Однако позднейшие исследования ставят эту цифру под сомнение: на самом деле, жертв могло быть гораздо больше, то есть речь идёт о десятках, сотнях и тысячах. В своих домах сгорели те, кто не смог выбраться наружу и не получил помощи — в основном, немощные больные и старики. В то же время, мы точно знаем, сколько именно строений пострадало в ходе пожара: 13 тыс. домов, 87 церквей, в том числе Собор Святого Павла, 44 представительства лондонских торговых ассоциаций и три пары городских ворот.
Официально считается, что пожар продолжался на протяжении четырёх дней, однако фактически с его отголосками пришлось бороться ещё несколько месяцев — подвалы отдельных зданий полыхали аж до ноября 1666 года. Бедствие началось ночью 2 сентября с пекарни Томаса Фарринера, которая располагалась на Паддинг-лейн (территория Сити), недалеко от Лондонского моста. Сити считался районом торговцев и ремесленников, это был весьма густонаселённый участок, от которого аристократия старалась держаться подальше. Деловой район, сердце городской торговли, был окружён трущобами, где проживали бедняки и представители низших слоёв населения. Почти все дома на этом участке земли были деревянными, а при строительстве использовались дешёвые горючие материалы вроде соломы, дёгтя, смолы, пеньки и льна. Правительство не раз пыталось запретить строить жилища с применением легко возгораемых субстанций, но безуспешно.
Пожары в Сити случались и раньше, однако их масштаб был куда менее разрушительным. Причинами столь быстрого распространения огня стали ветер и устройство улочек Сити, спроектированных по средневековому образцу. Расстояние между противоположными домами на одной улице было настолько мало, что там порой не могли разойтись две телеги. «Пробки» были частым явлением в Сити, порой они образовывались в результате напряжённого людского трафика, не говоря уже о транспорте. Огонь перекидывался от здания к зданию — учитывая тесноту постройки и силу ветра, пожар распространился с невиданной скоростью. Казалось бы, близость Темзы должна была спасти положение, однако пробраться к берегу оказалось не так-то просто из-за очень плотного потока людей и телег, в которых жители Сити везли пожитки, спасаясь от бедствия. Положение усугублялось ещё и благодаря наличию большого числа мастерских кузнецов и металлолитейщиков — искры из цехов только помогали пожару разгораться.
Лорд-мэр Лондона Томас Бладворт, разбуженный в ночь начала пожара, не сразу оценил масштаб катастрофы. Дальнейшие попытки бороться с бедствием показали несостоятельность не только самого мэра, но и устройства противопожарной безопасности города (которая находилась практически на нуле). Против пожарных сыграло также и очень сухое лето 1666 года.
От Паддинг-лейн огонь начал распространяться на запад и вскоре вышел из-под контроля. Стало понятно, что потушить пламя вёдрами не удастся. Одним из самых эффективных методов борьбы с огнём в то время было намеренное разрушение зданий на пути пожара, однако Бладворт решил не отдавать указ о сносе домов. Лорд-мэр либо не смог оценить размах происшествия, либо же руководствовался мотивами политической безопасности: ещё со времён Гражданской войны Сити считался беспокойным районом, пристанищем республиканцев, воюющих против Карла I. Теперь же на троне сидел его сын, Карл II, однако уроки казнённого отца ещё были свежи в памяти монарха и его подчинённых. Тем не менее, когда стало совершенно очевидно, что радикальные меры просто необходимы, в дело вмешался сам король: Карл отдал приказ сносить здания на пути огня.
Днём в воскресенье, 2 сентября, свидетели катастрофы, наблюдавшие за развитием событий с безопасного расстояния, увидели то, что один из мемуаристов описал как огненный смерч. Пламя образовало нечто вроде огромной дуги шириной с милю, и огонь поглотил сотни домов в мгновение. В городе царил хаос: с одной стороны, обезумевшая толпа, пытающаяся спасти себя и хоть какое-то имущество, пробирающаяся из Сити на север и на восток через узкие улицы или же на лодках по Темзе, с другой — растерянные власти, в числе которых лорд-мэр и сам король, беспомощно наблюдающие за буйством стихии. Движение людских масс также осложнялось из-за многочисленных зевак, специально прибывших в Лондон поглядеть на зрелище. Образовывались стихийные лагеря для тех, кто остался без крова: люди строили простейшие укрытия на открытых площадях, в полях и парках. Не удалось избежать и спекуляций — цена хлеба в окрестных с бедствием районах подскочила вдвое, а извозчики брали совершенно непомерную плату за свои услуги (около 4 тыс. фунтов на современные деньги).
К 4 сентября полыхала примерно половина Лондона. Король присоединился к пожарным отрядам и лично раздавал указы на месте и даже помогал таскать ведра с водой. Опасались, что пламя дойдёт до пороховых подвалов Тауэра, и тогда город просто взлетит на воздух. Беженцы из Сити располагались с пожитками в церквях, однако позже оказалось, что и каменные здания не были безопасным убежищем. Горел гигантский собор Святого Павла, пламя в итоге уничтожило постройку. В народе пошли слухи, что виновниками пожара были иностранцы, французы или голландцы, с которыми Англия на тот момент вела войну, или же паписты. Некоторые очевидцы описывают нападения на ни в чём не повинных иностранцев, которых отлавливали на улице и избивали.
Остановить пламя удалось только 5 сентября. Сработала схема подрыва и уничтожения зданий, да и ветер значительно ослаб. Тем не менее в отдельных точках огонь всё ещё бушевал, а с его отголосками жителям Лондона пришлось бороться не один месяц. Ущерб от пожара в денежном эквиваленте составил от 5 до 7 млн фунтов.
Поиск виновников катастрофы не увенчался успехом — по делу о поджоге казнили слабоумного часовщика-француза по имени Юбер, который сознался в содеянном. Уже позже следствие выяснило, что Юбер прибыл в Лондон через два дня после начала пожара. Народная молва тем не менее обвиняла в произошедшем врагов государства в лице сторонников папской власти, а также вредителей из-за рубежа.
Пожар уничтожил практически весь город, и потому его пришлось отстраивать заново, однако дерево и горючие материалы больше не использовали, на смену им пришли камень и кирпич (при нарушении этой нормы здание просто сносили). Улицы стали шире, освободились подступы к Темзе на случай новых возгораний, было запрещено надстраивать верхние этажи таким образом, чтобы они нависали над нижними. Кроме того, Лондон стал одной из первых европейский столиц, где установили уличные пожарные гидранты.
Ещё одним новшеством, появившимся после Великого пожара, стала страховка от огня. Николас Барбон в 1667 году учредил первую в Англии страховую компанию, которая специализировалась именно на защите от возгорания — всего через десять лет в Лондоне был застрахован каждый десятый дом. Некоторые исследователи полагают, что пожар стал в своём роде «очистительным» для английской столицы, так как уничтожил возможные остатки очагов заболевания чумы. Эпидемия действительно больше не вернулась в город.