Михаил Булгаков начал работу над романом в конце 1920-х годов. Однако уже через несколько лет, после того, как узнал, что цензура не пропустила его пьесу «Кабала святош», своими руками уничтожил всю первую редакцию книги, которая занимала уже больше 15 глав. «Фантастический роман» — книгу под иным заголовком, но с похожей идеей — Булгаков писал до 1936 года. Варианты названий постоянно менялись: одни из самых экзотичных — «Великий канцлер», «Вот и я» и «Пришествие».
К окончательному названию «Мастер и Маргарита» — оно появилось на титульном листе рукописи — автор пришёл только в 1937 году, когда произведение переживало уже третью редакцию. «Установилось название для романа — «Мастер и Маргарита». Надежды на напечатание его — нет. И все же М. А. правит его, гонит вперед, в марте хочет кончить. Работает по ночам», — напишет в своём дневнике третья жена Михаила Булгакова Елена, которую принято считать основным прототипом Маргариты.
Об известном мифе — якобы Булгаков во время работы над «Мастером и Маргаритой» употреблял морфин — иногда говорят и сегодня. Однако на самом деле, как утверждают исследователи его творчества, автор не употреблял наркотики в этот период: морфий, по их словам, остался в далёком прошлом, когда Булгаков ещё работал сельским врачом.
Многие вещи, которые описаны в романе Булгакова, существовали в реальности — писатель просто перенёс их в свою отчасти вымышленную вселенную. Поэтому, собственно, в Москве достаточно много так называемых булгаковских мест — Патриаршие пруды, гостиница Метрополь, гастроном на Арбате. «Помню, как Михаил Афанасьевич повез меня знакомиться к Анне Ильиничне Толстой и к мужу ее Павлу Сергеевичу Попову. Жили они тогда в Плотниковом переулке, на Арбате, в подвальчике, впоследствии воспетом в романе «Мастер и Маргарита». Уж не знаю, чем так приглянулся подвальчик Булгакову. Одна комната в два окна была, правда, пригляднее, чем другая, узкая, как кишка… В коридоре лежал, раскинув лапы, щенок-боксер Григорий Потапыч. Он был пьян», — вспоминала вторая жена Булгакова, Любовь Белозёрская.
Летом 1938 года впервые был перепечатан полный текст романа, однако Булгаков правил его вплоть до самой смерти. Кстати, следы морфина, которые обнаружили учёные на страницах рукописей, связаны как раз с этим: преодолевая мучительные страдания, писатель всё же до последнего редактировал своё произведение, иногда диктуя текст жене.
Роман фактически так и не был завершён и при жизни автора, как мы понимаем, не публиковался. Впервые его напечатал журнал «Москва» в 1966 году, да и то в сокращённом варианте.