Впервые Кантакузины упоминаются ещё в конце XI века в Византии. В течение нескольких следующих столетий они наращивали своё влияние и могущество, войдя в число самых заметных аристократических родов стремительно слабеющего государства. Наконец, в 1347 году Иоанн Кантакузин стал императором, но за семь лет правления так и не смог дать отпор растущему влиянию турок. В 1354 году он потерпел поражение в гражданской войне, отрёкся от престола и постригся в монахи. Судьба Византии к тому времени уже была предрешена — спустя век пал Константинополь, и некогда могучая империя прекратила своё существование. Кантакузины на время ушли в тень. Лишь в конце XVI века эта фамилия вновь появляется в исторических хрониках. При этом историки отмечают, что доказательств происхождения «новых Кантакузиных» от влиятельной династии так и не обнаружилось — они вполне могли быть самозванцами, решившими присвоить громкую фамилию.
Через некоторое время членам семейства снова удалось пробиться к вершине иерархической лестницы, но на сей раз в Османской империи. Кантакузины не только имели огромное влияние на Греческую православную церковь, но и не раз назначались султанами управлять княжествами Молдавия и Валахия. Также они состояли в отдалённом родстве со знаменитым валашским господарем Владом Дракулой.
В России представители семейства впервые оказались в XVII веке: некоторые из них присоединились к русским войскам во время неудачного Прутского похода Петра I, другие перешли на сторону Российской империи позднее. Родоначальником русской ветви Кантакузиных считается валашский полковник Радукан Кантакузин, примкнувший к армии графа Петра Румянцева во время Русско-турецкой войны 1768−1774 годов. Его сын Николай также выбрал для себя военную карьеру: к примеру, в 1790 году он под командованием Александра Суворова участвовал в штурме турецкой крепости Измаил.
В XIX веке члены семьи Кантакузиных играли заметную роль в российском обществе. Большинство из них, по тогдашнему обыкновению, предпочитали военную службу другим занятиям, но остались в истории не только благодаря этому: к примеру, Родион Николаевич Кантакузин сыграл важную роль в основании Императорского Русского археологического общества. Григорий Львович Кантакузин построил успешную дипломатическую карьеру, успев поработать в российских посольствах во Франции, Великобритании, Австро-Венгрии и США. Даже короткий рассказ обо всех выдающихся членах этой семьи займёт не одну страницу: Кантакузины участвовали в войне с Наполеоном, организовывали революцию в Греции в 1820-х и стали свидетелями многих других исторических событий. При этом, несмотря на все заслуги, в России княжеское достоинство за родом было признано только в 1865 году.
Кантакузины оставались заметной династией до самой гибели Российской империи и даже после. Командир артиллерийского дивизиона князь Владимир Георгиевич Кантакузин отличился в первые дни Первой мировой войны, участвовал в Белом движении, а затем эмигрировал во Францию. Судьба его родственника Михаила Михайловича Кантакузина оказалась очень похожей: он также был героем Первой мировой, после революции эмигрировал, но не во Францию, а в США, был женат на внучке президента страны Улисса Гранта. Многочисленные потомки Кантакузиных и сейчас живут во многих странах мира.