Новая Франция всегда манила Ла Саля. Ему было лишь 20 с небольшим лет, когда он покинул Старый Свет и отправился на поиски приключений, славы и богатств в Северную Америку. «У него не было недостатка ни в решимости, чтобы отважиться на рискованное предприятие, ни в постоянстве, чтобы довести любое дело до конца, ни в твердости духа, чтобы противостоять препятствиям, ни в средствах, чтобы осуществить свои замыслы», — так охарактеризовал Ла Саля его биограф Шарльвуа.
Поначалу Ла Саль обосновался на выделенных ему территориях, промышлял земледелием и торговлей мехами. Однако вскоре он прознал от аборигенов, что южнее Великих озер есть реки, еще неизвестные европейцам. Жажда открытий и жажда заработка слились воедино: Ла Саль начал снаряжать экспедиции и сам принимал в них участие. Центром его деятельности стал основанный им же форт Фронтенак — он же Кингстон. Форт был назван в честь графа Фронтенака, компаньона Ла Саля.
Людовик XIV Ла Саля поддерживал. Он позволил ему беспрепятственно исследовать и расширять французские колонии в Северной Америке, также Ла Саль добился монополии на торговлю буйволовыми шкурами. Впрочем, помочь подданному материально монарх отказался. Несмотря на баснословные долги и описанное имущество, Ла Саля продолжал изучение малоизвестных территорий и в особенности водных артерий. Он стал первым европейцем, спустившимся по Миссисипи, также Ла Салю приписывают открытие рек Огайо и Иллинойс. Кроме того, Ла Саль присоединил к Новой Франции огромные территории. Век спустя они будут утрачены в результате Луизианской сделки — Наполеон продаст их по 7 центов за гектар.
Не забывал Ла Саль и про скупку пушнины. Его небезосновательно подозревали в желании получить монополию на торговлю всеми видами мехов и шкур на территории всей Новой Франции. Конкуренты даже пытались отравить Ла Саля, но яд подействовал не так сильно, как хотелось бы. Один из местных чиновников докладывал Людовику XIV: «Этот путешественник с двумя десятками французских и туземных бродяг действительно достиг Мексиканского залива, где он корчил из себя монарха и творил всякие бесчинства, прикрывая насилия над народами дарованным ему вашим величеством правом вести монопольную торговлю в тех странах, какие ему удастся открыть».
Однако со временем предприятия Ла Саля становились все менее и менее успешными. Участники последней его экспедиции страдали от голода, болезней, плохих погодных условий. Последней каплей стали неточные карты, которые никак не могли привести команду к нужной точке. Вспыхнул бунт, и матросы и солдаты и убили Ла Саля. Однако имя француза на века осталось на материке, который он изучал. В Северной Америке есть несколько связанных с ним топонимов, учебное заведение; кроме того, в 1920-х — 1940-х годах General Motors производили автомобиль, названный в честь Ла Саля, — LaSalle.