В июне 1826 года, после освобождения из-под следствия по делу декабристов, когда доказать его участие в заговоре не удалось, Александр Грибоедов вновь вернулся к дипломатической деятельности. С 1827 года ему было поручено ведать сношениями с Турцией и Персией. По окончании русско-персидской войны 1826−1828 годов Грибоедов принял активное участие в разработке и заключении выгодного для России Туркманчайского мирного договора. А после его подписания, для обеспечения выполнения условий договора, он в апреле 1828 года был назначен послом России («полномочным министром») в Персии.
В Тегеране основной задачей для русских послов было добиться от шаха выполнения статей мирного договора и, в частности, выплаты контрибуции по итогам русско-персидской войны. В качестве посла он проводил твердую политику: «…Уважение к России и к её требованиям, вот мне что нужно». Также по условиям этого договора армянам разрешался беспрепятственный выезд из Персии в контролируемую Россией Армению. Поэтому, начиная с января 1829 года, в русском посольстве находили убежище армяне, которые хотели вернуться на родину. Среди таких были 2 армянки и евнух-армянин, бежавшие из шахского гарема. Несмотря на возможность опасных последствий, Грибоедов, проявив принципиальность, разрешил им укрыться в посольстве.
Как вспоминал первый секретарь русской миссии И. С. Мальцов, спасшийся от разгрома, «некто Ходжа-Мирза-Якуб, служивший более 15 лет при гареме шахском, пришёл вечером к посланнику и объявил ему желание возвратиться в Эривань, своё отечество. Грибоедов сказал ему, что ночью прибежища ищут себе только воры… На другой день он опять пришёл к посланнику с тою же просьбою; посланник уговаривал его остаться в Тегеране, представлял ему, что он здесь знатный человек… но усмотрев твёрдое намерение Мирзы-Якуба ехать в Эривань, он принял его в дом миссии… Шах разгневался; весь двор возопил, как будто бы случилось величайшее народное бедствие».
Этот случай и послужил причиной для возбуждения недовольства исламских фанатиков, которые начали антирусскую пропаганду на базарах и в мечетях. Ненависть же к послу в придворных сферах разжигали английские дипломаты, которым очень не нравилось усиление позиций России в Азии. В результате, реакционные тегеранские круги, недовольные миром с Россией, натравили фанатически настроенную толпу на русскую миссию.
Как следствие, (30 января) 11 февраля 1829 года толпа взбунтовавшихся фанатиков напала на русское посольство и перебила всех находившихся там. Это событие вошло в историю, как «резня в русском посольстве в Тегеране». Во время резни погиб и глава дипмиссии Александр Грибоедов. Его тело было настолько изуродовано, что позднее он был опознан только по следу на кисти левой руки, полученному в дуэли с Якубовичем.
Обстоятельства самого разгрома описываются историками по-разному, так как все, кто сражались — погибли, и прямых свидетелей не осталось. По показаниям персидских сановников, в тот день у посольства находилось около 100 тыс. человек. Руководители заговора быстро потеряли контроль над ними. И хотя конвой миссии из 35 казаков оказал сопротивление, но силы были неравны. Из всего русского посольства спасся лишь секретарь Мальцев, сумевший спрятаться. По его записям, в результате нападения погибли 37 находившихся в посольстве людей и 19 нападавших.
Супруга Грибоедова, Нина, узнав о смерти мужа, из-за переживаний потеряла ребёнка. Тело Грибоедова было перевезено в Тифлис и предано земле близ церкви Святого Давида, согласно желанию самого писателя. Впоследствии на могиле мужа Нина поставила часовню, а в ней — скульптурный памятник, на котором начертана надпись: «Ум и дела твои бессмертны в памяти русской, но для чего пережила тебя любовь моя?». Останки 35 казаков, защищавших миссию, были захоронены в братской могиле во дворе армянской церкви святого Татевоса в Тегеране.
Резня в русском посольстве вызвала дипломатический скандал. Улаживать отношения с Россией персидский шах послал в Петербург официальную миссию, возглавляемую его внуком, Хозрев-Мирзой. Послы принесли не только официальные извинения России за смерть её посланника, но и в возмещение пролитой крови, в числе богатых даров, преподнесённых ими Николаю I, был и знаменитый алмаз «Шах» — один из самых драгоценных камней в мире (сегодня он сияет в коллекции Алмазного фонда московского Кремля). В конечном итоге серьёзных осложнений в отношениях между Россией и Персией не случилось.
В 1912 году на собранные русской колонией в Персии средства скульптор Беклемишев создал бронзовый памятник Грибоедову, который был поставлен рядом со зданием посольства, где произошла резня.