Отношения Екатерины и Петра III не сложились с самого начала. Супруг не только завел себе многочисленных любовниц, но и открыто заявил, что намеревается развестись со своей женой ради Елизаветы Воронцовой. От Екатерины ждать поддержки не приходилось.
Заговор против императора начали готовить еще до его восхождения на престол. Канцлер Алексей Бестужев-Рюмин питал по отношению к Петру самые неприязненные чувства. Особенно раздражал его тот факт, что будущий правитель открыто симпатизирует прусскому королю. Когда императрица Елизавета Петровна тяжело заболела, канцлер стал готовить почву для дворцового переворота и написал генерал-фельдмаршалу Апраксину, чтобы тот возвращался в Россию. Елизавета Петровна оправилась от болезни и лишила канцлера чинов. Бестужев-Рюмин попал в немилость и не закончил свое дело.
Во время правления Петра III в армии были введены прусские порядки, что не могло не вызвать возмущение офицеров. Стоит отметить, что император не делал никаких попыток познакомиться с русскими обычаями и игнорировал православные обряды. Заключение мира с Пруссией в 1762 году, по которому Россия добровольно отдавала Восточную Пруссию, стало еще одной причиной недовольства Петром III. Кроме того, император намеревался направить гвардию в датский поход в июне 1762 года, цели которого офицерам были совершенно непонятны.
Заговор против императора организовали офицеры гвардии, в том числе — Григорий, Федор и Алексей Орловы. В связи с противоречивой внешней политикой Петра III к заговору подключились многие чиновники. Кстати, правителю поступали сообщения о готовящемся перевороте, однако он не воспринимал их всерьез.
28 июня 1762 года (по старому стилю) Петр III отправился в Петергоф, где его должна была встречать супруга. Однако Екатерины там не оказалось — ранним утром она уехала в Петербург с Алексеем Орловым. Ей присягнули гвардия, сенат и синод. В критической ситуации император растерялся и не последовал здравому совету бежать в Прибалтику, где размещались верные ему части. Петр III подписал отречение от престола и в сопровождении гвардейцев был доставлен в Ропшу.
6 июля 1762 года (по старому стилю) он скончался. Историки единогласны во мнении, что Екатерина не отдавала приказ убить Петра, в то же время специалисты подчеркивают, что она и не предупредила эту трагедию. По официальной версии, Петр умер от болезни — при вскрытии якобы были обнаружены признаки дисфункции сердца и апоплексии. Но вероятнее всего его убийцей был Алексей Орлов. Похоронили Петра в Александро-Невской лавре. Впоследствии несколько десятков человек выдавали себя за спасшегося императора, наиболее известным из них стал предводитель Крестьянской войны Емельян Пугачев.